Investigadores del Icahn School of Medicine at Mount Sinai (Nueva York) en colaboración con los de otras instituciones entre las que está la Universitat de València (UV), han informado que pequeñas dosis de un medicamento contra el cáncer podrían controlar la respuesta inmune de la sepsis, afección por la cual fallecen actualmente cientos de miles de personas en el mundo. La investigación ha sido publicada en la prestigiosa revista Science este jueves.
El estudio, Topoisomerase 1 inhibition suppresses the transcriptional activation of innate immune responses and protects against inflammation-induced death, demuestra tanto en laboratorio como en modelos animales que pequeñas dosis de un inhibidor de la Topoisomerasa I (Top I) pueden disminuir la respuesta inflamatoria aguda que se produce frente a ciertas infecciones, permitiendo al mismo tiempo una respuesta inmune normal en el organismo para combatir la enfermedad. El nuevo tratamiento podría beneficiar a millones de personas que se ven afectadas por infecciones y pandemias.
Luis Martínez-Gil, actualmente investigador Juan de la Cierva en la Universitat de València y coautor del trabajo, explica: “el desarrollo de una aproximación novedosa fue clave para encontrar un uso alternativo a los inhibidores de la Top1 y nuestro trabajo demuestra el valor de una investigación puntera y arriesgada”. El investigador, que participó en el estudio durante su estancia post doctoral en el Icahn School of Medicine at Mount Sinai y la concluyó en la Universitat de València, detalla que es “el primer tratamiento específico de la respuesta inflamatoria incontrolada que se produce frente a infecciones con determinados patógenos”.
El investigador responsable del trabajo publicado, Ivan Marazzi, profesor del Departamento de Microbiología del Icahn School of Medicine explica que el tratamiento podría controlar no sólo la sepsis –producto de infecciones hospitalarias en pacientes con un sistema inmune débil– sino también nuevos ataques al sistema inmune y que son producto de infecciones por nuevas cepas de la gripe o pandemias como la del ébola. “Nuestros resultados sugieren que una terapia basada en un inhibidor de la Top 1 podría salvar millones de personas afectadas por sepsis, pandemias y deficiencia congénitas asociadas con episodios de inflamación agudos, lo que se conoce como tormenta inflamatoria. Estas tormentas ocurren cuando el cuerpo no sabe cómo ajustar el nivel de inflamación adecuado para por un lado reprimir la infección pero a su vez no dañar al propio organismo”.
La sepsis está causada por una excesiva respuesta del huésped a una infección, lo que provoca un fallo multiorgánico y posteriormente la muerte. Con un índice de mortalidad entre el 20 y el 50%, la sepsis es la décima causa de mortalidad en los Estados Unidos y causa más muertes que el virus del sida y el cáncer de mama.
“Hasta ahora no existía un tratamiento específico contra la sepsis más allá del tratamiento de la infección que causa la tormenta inflamatoria” apunta el doctor Marazzi. “Este tratamiento se necesita desesperadamente”. Por ejemplo, la sepsis es una de las primeras causas mortales en neonatos y niños. “El shock séptico y la destrucción de tejido pulmonar pueden ocurrir cuando un niño está sufriendo neumonía causada por la coinfección con un virus y una bacteria, incluso cuando se emplea terapia antibiótica. Las personas mayores son también especialmente vulnerables a la sepsis.”
Siguiendo el reto lanzado por el National Istitutes of Health de los Estados Unidos para encontrar nuevos usos a medicamentos ya existentes, el equipo investigador en el que participó Luis Martínez-Gil, ahora investigador de la Universitat de València, usó un ensayo celular para encontrar candidatos que pudieran disminuir la respuesta inflamatoria. Lo que descubrieron fue que los medicamentos contra el cáncer del grupo de inhibidores de la Top 1 –cuatro de ellos han sido ya aprobados para su uso en diversos tipos de cáncer– son capaces de bloquear un grupo de genes inflamatorios que se activan en células inmunes al combatir la infección.
Dosis 50 veces inferior a la usada en quimioterapia
El equipo investigador encontró que el uso de un inhibidor de Top1 a una dosis 50 veces menor que la usada en quimioterapia era suficiente para recuperar el 70-90% de los ratones de una tormenta inflamatoria mortal debida a una infección bacteriana, fallo hepático o una coinfección virus-bacteria. El tratamiento, aparentemente, no produjo efectos secundarios. También se probó el tratamiento en células infectadas con influenza, ébola y otras infecciones microbianas (virus y bacterias) que sobre-estimulan el sistema inmune para encontrar que el compuesto es capaz de modular la peligrosa respuesta inflamatoria.
Este estudio que ha dado lugar al trabajo publicado en la revista Science ha sido financiado por los Institutos Nacionales de Salud del Departamento de Salud de los Estados Unidos, y el Departamento de Defensa.
Investigador en la Universitat
La investigación de Luis Martínez-Gil se centra en el estudio de las interacciones entre virus y sus huéspedes, y su aplicación en el desarrollo y mejora de antivirales y vacunas. Durante su tesis doctoral, en la Universitat de València estuvo bajo la dirección de Ismael Mingarro, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular. Actualmente, trabaja en la identificación de interacciones proteína-proteína entre el virus Nipah y su huésped (células humanas) con el objetivo de identificar nuevas dianas para el diseño de antivirales.
Los co-autores del artículo son Alex Rialdi, Laura Campisi, Nan Zhao, Arvin Cesar Lagda, Luis Martinez-Gil, Megan Edwards, Giorgi Metreveli, Nicole Bouvier, Chris Basler, Adolfo García-Sastre, Zuleyma Peralta, Romain Fenouil, Stefan Jordan, Harm vanBakel, Miriam Merad y Jian Jin (del Icahn School of Medicine at Mount Sinai). Colette Pietzsch y Alex Bukreyev de la University of Texas Medical Branch, Galveston; Jessica Sook Yuin Ho del Institute of Molecular and Cell Biology, Singapore; Xiaoting Chen y Matthew Weirauch del Cincinnati Children’s Hospital Medical Center; Cesar Munoz-Fontela del Heinrich Pette Institute, Leibniz Institute for Experimental Virology, Hamburg, Germany; Sven Heinz de la University of California, San Diego; y Chris Benner del Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA.
Referencia bibliográfica
A. Rialdi et al. Topoisomerase 1 inhibition suppresses the transcriptional activation of innate immune responses and protects against inflammation-induced death. Science 10.1126/science.aad7993 (2016).
Fuente: UV